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人类白细胞抗原系统与病理性妊娠的相关性

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妊娠是一个复杂的生理过程,从免疫学上来看类似于器官移植。带有父方异体
抗原成分的胚胎,对母体来说是一个移植物,母体免疫系统对此进行识别,并产生
免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同,母体对胎儿产生保护性免疫应答,
直至胎儿娩出。可以设想,一旦母胎之间的平衡失调,那么,异体的胚胎抗原将被
排斥,并造成临床上的病理性妊娠,如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。
目前,病理性妊娠的病因及发病机理还不清楚。
  随着免疫学的发展,越来越多的学者致力于探讨病理性妊娠的免疫机理,并取
得了一定进展。其中,从免疫遗传的角度探讨人类白细胞抗原(HLA)与疾病的相关
性研究特别引人瞩目。HLA是位于人6号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的
基因群,它所编码的主要组织相容性抗原,在特异性免疫中处于中心地位。现已表
明,HLA不仅控制着同种排斥反应,而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状
态的产生密切相关。HLA抗原可分为3类,即:HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。HLA-Ⅰ类抗原受
控于A、B、C、E、F、G位点。而其中的A、B、C位点所编码的分子归为经典HLA-Ⅰ
类(classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰa)分子,HLA-Ⅰa等位基因位点显示多态性并广泛分
布于有核细胞表面,它将内源性多肽递呈给CD8阳性毒性T细胞。与之相对,把E、
F、G位点所编码的分子称为非经典HLA-Ⅰ类(non-classical HLA-Ⅰ, HLA-Ⅰb)分
子,HLA-Ⅰb仅显示有限的等位基因,并且分子表达也仅限于少数特定组织,其功
能除G外尚不清楚。HLA-Ⅱ类抗原受控于DP、DQ、DR位点,它们分布于B淋巴细胞、
巨噬细胞和活化的T细胞表面,其功能是将外源性抗原肽递呈给CD4阳性T细胞。HL
A-Ⅲ类分子主要为一些补体成分,C2、C4、Bf[1]。有关HLA与疾病相关性的研究
已有40多年历史,并发现许多疾病与HLA相关,如:强直性脊柱炎与HLA-B27相关,
Ⅰ型糖尿病与HLA-DQA1、HLA-DQB1相关,类风湿性关节炎与HLA-DR4相关,系统性
红斑狼疮与HLA-C2及C4有关。通过HLA与疾病相关性的研究,力图找到与疾病相关
的易感或抵抗基因。因此,对于疾病病因学研究有重要意义[2]。
  80年代,人们在对Hutterite族妇女的研究中首次发现妊娠与HLA有关。选择H
utterite族妇女作为研究对象,是因为这个民族高度近亲婚配,导致夫妇间共有H
LA位点增多;并且,由于不控制生育,使家庭人口众多(平均每户8个小孩)。因此
,Hutterite族妇女是进行妊娠与HLA相关性研究的合适对象。现有研究发现,夫妇
双方共有HLA抗原数与生育间隔期相关,即生育10个孩子夫妇共有HLA抗原0个,需
用13.73年;夫妇共有抗原1个,需用14.50年;夫妇共有抗原2个以上,需用19.00
年。研究还表明,当夫妇共有HLA-DR抗原时,平均生育孩子数为6.5个,而那些不
共享HLA-DR的夫妇,平均生育孩子数则为9.0个。由上可见,HLA与妊娠相关联[3
]。
  以下介绍近年来,有关HLA与几种常见的病理性妊娠相关性研究的进展。

  一、习惯性流产与HLA的相关性

  习惯性流产是指排除生殖器官疾病、内分泌失调、受精卵染色体异常、环境因
素所致的原因不明性流产。习惯性流产又可分为原发性习惯性流产,指3次以上连
续早期流产无活胎;继发性流产,指1次活胎后,连续3次以上流产;潜在性流产,
指2次以上连续早期流产无活胎。最早开展HLA与习惯性流产研究的是Komlos等。他
们发现,在流产组中,夫妇共有HLA-A、HLA-B抗原比例高于正常对照组[4]。
  在习惯性流产与HLA-Ⅰ类分子中的HLA-A、HLA-B相关的研究中,其结果似乎很
不一致,如Komlos等[4,5]的研究表明,习惯性流产与HLA-A相关,而与HLA-B无
关;但也有作者研究认为,习惯性流产与HLA-A、HLA-B均无关[6~9]。
  在习惯性流产与HLA-Ⅱ类分子中的HLA-DR、HLA-DQ相关性研究中显示,原发性
习惯性流产与HLA-DR、HLA-DQ均有相关性,继发性习惯性流产与HLA-DR,HLA-DQ无
相关性。如Christiansen等[10]研究显示,连续4次以上流产的患者,夫妇共享
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