的DNA得不到修复，p53能活化诱导细胞凋亡的基因使细胞发生凋亡。而E1A基因可
以维持p53野生型构象，使p53蛋白处于较高的水平。这可能是E1A基因蛋白与细胞
内P300蛋白结合的结果。②通过非依赖p53的机制抑制肿瘤，可能与细胞内一些基
因的激活或失活有关，从而促进细胞的凋亡，目前机制尚不清楚［10］。③E1A基
因通过调节肿瘤细胞的免疫反应抑制肿瘤。E1A基因能明显增加NIH3T3细胞对TNF细
胞毒性的敏感性，通过NK细胞和激活巨噬细胞影响靶细胞对非依赖TNF溶细胞机制
的易感性［11］。④E1A基因可通过将肿瘤细胞转变为上皮细胞表型，抑制不同人
类肿瘤细胞的恶性行为［5］。⑤E1A基因通过抑制蛋白酶基因表达抑制肿瘤侵袭，
如Ⅳ型胶原酶、纤溶酶原激活剂、间质胶原酶、尿激酶及溶基质素等［5,10］。⑥
E1A基因可通过增强转移抑制基因nm23的表达抑制转移［12］。
三、E1A基因可使肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性增加
其作用途径：①通过阻断NF-KB的活性。转录因子NF-KB与肿瘤细胞对放射治疗
和化学治疗的抗拒性有关，射线和一些化学治疗药物能激活NF-KB的活性，使肿瘤
细胞对放射治疗和化学治疗产生抗拒性，而E1A基因可以阻断NF-KB的活性，从而提
高肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性［13］。②通过改变细胞内某些基因的
活性。如erbB2基因的表达下降，野生型p53水平增加。Ricardo等［10］研究表明
E1A基因提高肿瘤细胞对放射治疗和化学治疗的敏感性，不依赖p53的状态、H-ras
和其他肿瘤基因的改变，甚至在HPV-E6基因高表达的癌细胞中，E1A基因的表达可
使肿瘤细胞对DNA损伤类药物和放射线的敏感性提高4～10倍。
E1A基因与头颈肿瘤相关基因的表达
肿瘤的发生发展是癌基因和抑癌基因平衡失调的结果，任何肿瘤均表现为某一
癌基因或几个癌基因表达增加、抑癌基因表达下降。研究表明erbB2基因的过度表
达是口腔鳞癌的频发事件，其表达强弱代表着病变的不同阶段，Xia等［14］报道
口腔鳞癌erbB2过度表达为51.3%（41/80），与临床分期、转移和生存明显相关。
Hou等［15］报道erbB2基因在口腔正常粘膜、单纯增生、轻度不典型增生、中度不
典型增生、重度不典型和鳞状细胞癌的表达有进行性升高趋势，分别为0、11%、4
0%、79%、85%和100%。erbB2基因在头颈鳞癌组织和细胞中也呈过度表达，研究表
明高表达为16%，中度表达为31%，低度表达为53%［16］。erbB2基因在腺样囊性癌
中的表达率为57.7%，与预后关系不密切［17］。p53基因突变率在头颈肿瘤中为3
4%～80%，喉癌中的突变率为28%～80%，口腔癌中为12.5%～61%［18］。另外，与
侵袭、转移相关的基因E-cadherin和nm23等也与头颈肿瘤的预后明显相关［19,20
］。E1A基因通过调节相关基因(如p53、erbB2和nm23等)的功能而发挥其抑癌作用
，从而达到肿瘤治疗的目的。
E1A基因在头颈肿瘤治疗中的应用前景
人类卵巢癌细胞株建立的鼠瘤模型中，通过局部注射脂质体介导的E1A基因，
肿瘤的生长和播散较对照组明显受到抑制［21］。人类气管内肺癌裸鼠模型中，通
过尾静脉注射脂质体介导的E1A基因，取得了较好的生物治疗效果［6］。脂质体介
导E1A基因治疗转移性乳腺癌、上皮性卵巢癌表明肿瘤生长受到抑制［22］。然而
多数头颈肿瘤是以手术为主的综合治疗，大范围的手术切除可使患者的生理功能遭
到不同程度的破坏或丧失，所以，E1A基因的临床应用对头颈肿瘤的综合治疗增加
了新的方法。E1A基因无论在细胞水平还是在动物水平，通过不同途径对肿瘤的形
成和转移均起到抑制作用。因此，于1996年获FDA批准用于Ⅰ期临床。Yoo等［23］
用E1A基因治疗7例不可切除和复发的头颈癌患者，以四组不同的剂量（15、30、6
0 和120 μg DNA/cm3 肿瘤）进行瘤体注射，未发现明显的毒性作用；评估的6例
患者中，4例肿瘤得到控制，1例部分缩小，1例有较小的改变。Kirn等［24］用在
p53功能丧失的肿瘤细胞中选择性复制的E1B缺失的5型腺病毒（ONYX-015），对复