Receptors and Coreceptors of Human Immunodeficiency Virus
Wang Xue Zhou Ying Tian Bo
(Institute of Microbiology, Academia Sinica, Beijing 100080)
Key words Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), Human immunodeficiency virus, Receptor, Coreceptor
人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)是引起艾滋病的病原。由于该病的病死率较高，目前尚没有被广泛接受的有效的医治方法，所以世界各国对艾滋病都十分重视。在感染HIV时，HIV首先与靶细胞上的受体(receptor)结合后，才能进入该细胞并在其内繁殖。所以充分地了解HIV的受体及辅助受体(coreceptor)，对控制HIV的感染和传播是至关重要的。
1 HIV的受体
早在10多年以前，人们就发现用抗CD4抗原的单克隆抗体在体外可以阻止病毒与细胞结合和病毒的感染；随后又发现将CD4基因转入到不表达CD4分子的细胞中，使该细胞表达CD4蛋白[1]，这种表达CD4抗原的细胞就能被HIV感染，因此认为CD4是HIV的受体。后来经研究发现，HIV包膜糖蛋白前体gp160转录后切割成gp120和gp41，二者以非共价键方式连接在一起，形成分别由三个gp120和gp41所组成的寡聚体[2]，其中gp41可穿过病毒的包膜。gp120与宿主细胞的CD4分子具有较高亲和力，通过二者的识别，病毒吸附到细胞的表面并使gp41的构型发生变化，触发细胞间融合，受感染并表达gp120的细胞与未受感染的正常的CD4细胞形成合胞体(syncytium)，而导致该正常细胞死亡[2]。
2 HIV的辅助受体
2.1 辅助受体与细胞嗜性株系
时隔十年后，在1996年发现CCR5和CXCR4为HIV的辅助受体。因为CD4分子本身只能诱导病毒包膜蛋白构型改变，但还不能使HIV进入到靶细胞内部，必须借助与辅助受体作用才能进入细胞中[3]。最近Weissenhorn等[4]和Cham等[5]分别将两个穿膜糖蛋白gp41的膜外大片段共结晶，所揭示出的gp41核心结构与流感病毒HA2蛋白极为相近，所以推测HIV进入靶细胞的过程与流感病毒相同。gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，然后与辅助受体相互作用，触发包膜糖蛋白构型发生变化，这一变化使gp41暴露出来，使融合肽(fusion peptide)穿透靶细胞。的确，HIV与CD4的结合增加了gp120-CCR5的相互作用效率，同时也证明CXCR4与细胞膜上的CD4-gp120复合体结合[6]。后来又有报道指出，人巨细胞病毒也可编码β-趋化因子受体US28，它可以被HIV-I用作辅助受体进入靶细胞[7]。
不同来源的病毒感染不同类型细胞的能力是不相同的，这称为细胞嗜性(cell-tropism)，所有的HIV株系都能感染原始的(primary)CD 4T淋巴细胞。许多新病毒株(primary viral isolate)能在单核细胞中很好复制，而不能感染T细胞系，把这种株系归类为单核细胞或巨噬细胞嗜性株系(M-tropic strains, M-trop)[8]，反过来另外一些病毒株，特别是那些能在体外培养的淋巴细胞中繁殖的病毒株，又称为T-细胞系适应株，只能感染原始的T-淋巴细胞而不能感染单核细胞或巨噬细胞，称为嗜T细胞病毒株(T-tropic strains, T-trop)[9]。M-Trop不能在体外诱导形成合胞体(称为非合胞体诱导型)，而T-trop则能在体外诱导形成合胞体(称为合胞体诱导型)。1996年初，Feng等[10]发现当T-trop的HIV进入靶细胞时利用CXCR4作为辅助受体；CXCR4的天然配体是趋化素(chemokine)SDF-1，识别CXCR4的抗体阻止T-trop进入靶细胞，而不能阻止M-trop的感染。M-trop的HIV利用CCR5作为辅助受体，同时CCR5是β-趋化素的受体。在性传播的HIV中约有90%以上的HIV是M-trop，在艾滋病患者中的HIV也主要利用辅助受体CCR5，而利用CXCR4作为辅助受体则很少[11]。但是，T-trop的HIV一旦在体内繁殖，其毒力特别强，并可促使病程加快[10]。
2.2 辅助受体与病毒感染