砷剂，主要成分为三氧化二砷（As2O3），在祖国医药中被称为砒石。几世纪以前
，砷剂就被人们用来治疗牛皮癣、风湿症、白血病、梅毒、痔疮等。目前临床上砷
剂的应用主要限于用有机砷治疗锥虫病或三氧化二砷作牙髓失活剂。哈尔滨医科大
学首先报道了静脉滴注As2O3治疗复发的急性早幼粒细胞白血病（APL）达到很高的
完全缓解率后，上海血液研究所发现As2O3可诱导APL细胞凋亡和部分分化。近年来
，国内外对砷剂与肿瘤的研究发展很快，发现砷剂对恶性淋巴系统疾病、红白血病
甚至实体瘤有令人振奋的治疗效果。现就其生化作用及对肿瘤的诱导凋亡作用作一
综述。
1 砷的生化作用
砷作为微量元素，存在于正常人体内。其化学形式可分为三价砷(无机砷)和五价砷
(有机砷)，它们在体内的相互转换和代谢决定着砷的毒性作用。三价砷毒性较大，
易在体内蓄积，主要经胃肠道缓慢排泄;而五价砷则相对毒性较低，蓄积倾向低，
主要经肾脏较快排泄。进入人体后的三价砷在肝脏内还原发生甲基化，形成一甲胂
酸(MMA)或二甲胂酸(DMA)，从而被解毒。
砷是一种细胞原浆毒，细胞内的相邻巯基是三价砷的主要化学受体。应用含巯基的
还原型谷胱甘肽可阻断砷剂的毒性作用。含大量巯基的还原型角蛋白结合砷剂的量
为含较少巯基的氧化型角蛋白结合砷剂量的十倍。砷剂与酶分子内的巯基作用后可
抑制其活性。受影响的重要酶系统有丙酮酸氧化酶、丙酮酸脱氢酶、磷酸酯酶、细
胞色素氧化酶、脱氧核糖核酸聚合酶、白介素1β转化酶（ICE）等，从而直接影响
了细胞的代谢过程、染色体结构、核分裂等。
线粒体是对砷剂作用最敏感的细胞器，三价砷消耗了线粒体内亲水的巯基后，干扰
了线粒体内的离子平衡以及NAD(P)H的氧化，从而干扰了线粒体的能量代谢，引起
细胞功能的紊乱。砷剂是否对正常细胞有毒性作用取决于剂量，如As2O3治疗APL有
效血浓度及体外研究其对肿瘤细胞作用的有效浓度均在0.1μM～2.0μM，实验表明
As2O3在此浓度下对造血干细胞影响甚小[1]。
2 砷剂对肿瘤细胞的诱导凋亡作用
与正常细胞不同，肿瘤细胞生长失控，分化或凋亡受阻。近年来研究表明砷剂既可
诱导肿瘤细胞凋亡、部分分化，也可抑制其增殖。多项研究表明诱导凋亡为其杀伤
肿瘤细胞的主要机制。
2.1 开放MPT，活化caspase家族
研究表明，细胞凋亡发生的关键环节不在细胞核而在细胞质。虽然凋亡细胞呈现一
系列的特征性形态学变化，但这些改变仅仅是细胞凋亡的结果。凋亡细胞在被诱导
产生特征性形态学改变和DNA降解之前，一个最普遍的变化是线粒体膜功能的改变
即线粒体的通透性改变(permeability transition，PT)，这是调节凋亡的中心环
节。线粒体通透性转运孔道(MPT)是位于线粒体内外膜之间的多蛋白复合体，至少
包括胞质的己糖激酶、外膜的PBR、外室的肌酸激酶、内膜的ANT及基质的亲环蛋白
D（cyclophilin D）等。MPT通过调节线粒体基质中的Ca2＋、pH和电荷，维持线粒
体内环境稳定，保证氧化磷酸化通路通畅，对凋亡控制具有重要作用。砷剂与巯基
结合后，导致MPT开放，线粒体跨膜电位(△ψm)下降或消失，继之呼吸链脱偶联，
谷胱甘肽耗竭，活性氧类（reactive oxygen species，ROS）产生及对诱导凋亡非
常重要的蛋白酶活化物的释放，包括细胞色素C(Cyto-C)和凋亡诱导因子(AIF)，
Cyto-C和 AIF均可激活caspase，caspase可诱导凋亡。
caspase即半胱氨酸蛋白酶家族。在NB4（一种APL细胞系），U937及SH?SY5Y成神
经细胞瘤等细胞系中均可见As2O3等砷剂诱导的凋亡相关的caspase激活[2，3]。根
据其在细胞凋亡中的作用可分为始动(上游)caspase(caspase2，8，9，10)和效应
(下游)caspase(caspase3，6，7)两大类。前者在凋亡诱导信号作用下结合特异辅
因子而活化，并进一步活化后者。而caspase抑制剂(Z?VAD，fmk等)可阻止砷剂诱
导的凋亡。因而caspase的活化级联形式是砷剂诱导凋亡的重要通路。综上所述，